biochimie(dyslipoproteinemie)

EFFETS RESPECTIFS DES TRAITEMENTS HYPOLIPIDÉMIANTS SUR LA DYSLIPOPROTÉINÉMIE DU DIABÉTIQUE
Les dyslipoprotéinémies sont fréquentes lors du diabète et leur contribution au surcroît de risque vasculaire des diabétiques est désormais établie [1, 2]. Le traitement hypolipidémiant constitue donc un enjeu important, d'autant plus que l'effet de l'amélioration du contrôle glycémique sur la prévention des infarctus du myocarde a été modeste et à la limite de la significativité lors de l'étude UKPDS [3]. Toutefois les essais d'intervention en prévention cardiovasculaire ayant inclus des diabétiques ont porté sur des sous-groupes de sujets hypercholestérolémiques en situation de prévention secondaire. Ils ne sont pas représentatifs de la majorité des diabétiques dont la dyslipoprotéinémie se caractérise par une hypertriglycéridémie. Face à ce paradoxe, il demeure actuellement difficile de cerner le traitement optimal de la dyslipoprotéinémie d'un diabétique. En effet il s'agit d'une situation ou persiste un décalage entre le raisonnement s'appuyant sur le niveau de preuve qui conduit à privilégier l'usage des statines et celui reposant sur la physiopathologie qui incite à employer des fibrates.

La dyslipoprotéinémie communément observée lors du diabète de type 2 comporte la conjonction d'une hypertriglycéridémie, d'une diminution du cholestérol HDL (HDLc) et d'une diminution de la taille des LDL sans qu'il existe d'augmentation du cholestérol LDL (LDLc) [1]. Ces trois anomalies ont été associées indépendamment, lors d'études transversales et longitudinales, avec la survenue de complications cardiovasculaires ischémiques. Elles surviennent, avant même la survenue du diabète, lors des états d'insulinorésistance au stade de l'intolérance au glucose et chez les apparentés de diabétiques. Elles s'accentuent néanmoins avec l'intensité du déséquilibre glycémique [4]. La coexistence d'une hypercholestérolémie correspond à l'intrication d'une dyslipoprotéinémie primitive. La dyslipidémie lors du diabète de type I pose moins de problèmes nosologiques puisse qu'il s'agit d'une hypertriglycéridémie pure, étroitement dépendante du degré d'insulinopénie.

L'effet hypolipidémiant des fibrates et des statines de première génération a rarement été rigoureusement comparé chez des diabétiques de type 2 lors d'essai contrôlé. Lors d'une étude récente la Simvastatine (40 mg/j) ou le Gemfibrozil (1 200 mg/j) ont été administrés en double aveugle chez des diabétiques ayant un équilibre glycémique moyen (HbA1c = 8,5 %) et une dyslipidémie modérée (LDLc 4,5 mmol/l ; TG 2,5 mmol/l ; HDLc 1,2 mmol/l) [5]. Globalement le fibrate avait un effet plus puissant sur la triglycéridémie que la Simvastatine ( 45 % vs 15 %]. L'effet hypotriglycéridémiant de la statine était plus prononcé en cas d'hyperlipidémie mixte ( 25 %) qu'en cas d'hypercholestérolémie ( 10 %). La Simvastatine a induit une augmentation non significative du HDLc alors que le Gemfibrozil a entraîné une augmentation plus prononcée (+ 4 % vs + 14 %). En revanche la Simvastatine a diminué franchement le LDLc ( 42 %) alors que le Gemfibrozil a abaissé celui-ci seulement de 6 %. La réponse s'est avérée différente selon le phénotype lipidique initial. En cas d'hypercholestérolémie le fibrate a induit une diminution du LDLc ( 10 %) alors qu'en cas d'hyperlipidémie comportant une hypertriglycéridémie prépondérante le fibrate n'a pas entraîné de diminution du LDLc voir chez les malades les plus hypertriglycéridémiques une augmentation modérée du LDLc. La diminution de la taille des LDL qui est une des caractéristiques des états d'insulino résistance est considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Les fibrates diminuent la proportion des LDL de petite taille. Les données sont plus contradictoires à propos des statines. Les études anciennes ne montrent pas d'effet alors que des travaux récents suggèrent que les statines diminueraient la quantité des LDL de petite taille.

Il existe un double paradoxe puisque d'une part les statines abaissent puissamment le LDLc alors qu'il ne s'agit pas de l'anomalie lipidique prépondérante et les fibrates corrigent plus spécifiquement les anomalies lipidiques mais au détriment d'un effet moindre voir délétère sur le cholestérol LDL. Les statines de dernière génération qui ont un effet simultané à forte posologie sur le cholestérol LDL et la triglycéridémie ont dès lors un potentiel intéressant [6].

Il existe un état d'hypercoagulabilité lors du diabète et les effets potentiels des hypolipidémiants visant à corriger l'hypofibrinolyse des diabétiques sont théoriquement intéressants. Cependant la diminution de la fibrinogénémie constatée avec certains fibrates n'a pas été formellement documentée lors du diabète et le bénéfice lié à cette modification n'est pas établi. Les modifications favorables de l'hémostase observées lors d'essais contrôlés avec les statines sont de faible amplitude. Elles paraissent davantage liée à la diminution du LDLc qu'à un effet direct sur l'hémostase. Leur contribution exacte à la réduction du risque vasculaire reste à établir.

Haut de page - Plan de l'article

EFFETS RESPECTIFS DES TRAITEMENTS HYPOLIPIDÉMIANTS SUR LE RISQUE CARDIOVASCULAIRE DU DIABÉTIQUE
Trois analyses en sous-groupe des grands essais de prévention secondaire par les statines ont été effectuées chez les diabétiques. Lors de l'étude 4S (Simvastatine) la morbi-mortalité cardiovasculaire, massive dans le groupe placebo (> 8 %/an), a été réduite de 45 % (p = 0,002) [7]. Ces résultats portent toutefois sur seulement 202 diabétiques, ayant une hyperlipidémie mixte modérée (CT 6,7 mmol/l-TG 1,7 mmol/l). En considérant tous les sujets avec une glycémie anormale (glycémie > 6 mmol/l ; n = 678], une réduction substantielle de la morbimortalité cardiovasculaire (RR 40 % p = 0,001) et des procédures de revascularisation (RR 43 % p = 0,01), est retrouvée [8]. L'essai de prévention secondaire CARE (Pravastatine) a concerné un nombre plus important de diabétiques (n = 586). Nous ne disposons pas d'information précise sur le bilan lipidique de ce groupe mais, compte tenu des critères d'inclusion, il s'agissait de sujets normocholestérolémiques (LDLc < 1,74 g/l) ayant une triglycéridémie en moyenne certainement supérieure ou égale à celle de l'ensemble des sujets inclus (TG 1,5 g/l) [9]. La Pravastatine a réduit de façon moins efficace (RR 25 %, p = 0.05) la morbimortalité cardiovasculaire. L'étude LIPID qui consistait à administrer de la Pravastatine (40 mg) en prévention secondaire a inclus un nombre encore plus important de diabétiques (782) [10]. Il s'agissait de malades pouvant être hypertriglycéridémiques (TG ¾ 4,5 g/l) et normo ou modérément hypercholestérolémiques (CT 1,5 2,7 g/l]. Lors de cette étude la diminution modérée du risque relatif de la morbimortalité cardiovasculaire s'est avérée non significative (RR 19 %) (IC 95 + 10 41 %). En effectuant une meta-analyse de ces trois essais, il apparaît que l'amplitude de la diminution de la morbimortalité cardio-coronarienne ( 25 %) est identique chez le coronarien diabétique et le coronarien non diabétique (Fig. 1)

[11].

En prévention primaire les informations font défaut : une trentaine de diabétiques ont été inclus lors de woscops (pravastatine) et seulement 150 lors de AFCAPS/TEXCAPS (Lovastatine) (RR 0,8 IC 0,2 2,9) [12, 13].

Les données à propos des fibrates sont fragmentaires. Lors de la Helsinki Heart Study, seulement 135 diabétiques ont été inclus dont 59 traités par Gemfibrozil. La morbimortalité cardiovasculaire a eu tendance à diminuer mais les résultats sont non significatifs faute de puissance statistique : deux diabétiques traités (3,3 %) ont présenté une complication contre 8 (6 %) dans le groupe placebo [14]. L'étude SENDCAP a consisté à suivre l'évolution d'un groupe de 164 diabétiques présentant une hyperlipidémie mixte pendant 3 ans après randomisation entre un fibrate (Bezafibrate) et un placebo. Le risque d'infarctus ou de modification de l'ECG de repos correspondant à une probable ischémie a été réduit de 70 %. Cependant ce critère de jugement intermédiaire est loin d'être aussi fiable que ceux portant sur les événements avérés [15].

Haut de page - Plan de l'article

COMMENT TRAITER, QUE CHOISIR ?
L'intervention médicamenteuse n'intervient qu'en second lieu après avoir considéré qu'il n'était pas possible d'obtenir un meilleur équilibre glycémique en intervenant au plan hygiéno-diététique et en renforçant le traitement oral et/ou insulinique [2]. Ceci permet de diminuer l'hypertriglycéridémie et d'augmenter de façon plus retardée le HDLc. Cependant l'optimisation du contrôle glycémique n'a qu'un effet limité sur le risque d'infarctus du myocarde (RR 0,84 p = 0,052) comme l'a montré l'UKPDS. La décision d'adjoindre un traitement hypolipidémiant repose sur une estimation du risque. Celle ci intègre les différents facteurs de risque et la situation vasculaire. En prévention primaire, l'échographie carotidienne en mettant en évidence des plaques athéromateuses significatives et/ou une augmentation anormale pour l'âge de l'épaisseur intima media carotide constitue pour nous une aide permettant de conforter une indication limite.

Haut de page - Plan de l'article

HYPERCHOLESTÉROLÉMIE PRÉPONDÉRANTE
Dans cette situation, qui n'est pas propre au diabète, la puissance de l'effet hypocholestérolémiant des statines, leur efficacité établie dans la population générale et l'analyses des sous-groupes de diabétiques inclus dans les études d'intervention plaident pour leur choix. En prévention primaire nous sommes réduits à extrapoler les informations recueillies dans la population générale (WOSCOPS, AFCAPS) et les données obtenues chez les diabétiques en post infarctus. Il est également logique de privilégier le choix d'une statine dans ce cas de figure. La concentration cible et/ou la variation du LDLc à obtenir ne sont pas définis avec certitude, encore moins chez le diabétique pour lequel la puissance des études ne permet pas de procéder à des analyses selon le niveau du LDLc à l'inclusion ou sous traitement. Néanmoins les seuils définis par les recommandations de l'Alfediam constituent des repères simples et logiques [16] (Tableau 1)

.

Les données épidémiologiques et expérimentales plaident pour un effet de prévention cardiovasculaire proportionnel à la diminution du LDLc. Nous privilégions, si les objectifs consensuels peuvent être atteints, des molécules qui ont fait la preuve de leur efficacité lors d'essai de prévention. En revanche, lorsque compte tenu de l'intensité de la dyslipidémie, les objectifs lipidiques ne peuvent être atteints, le choix de nouvelles molécules ayant l'effet le plus puissant est logique.

Haut de page - Plan de l'article

HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIE ISOLÉE
Lors de cette situation fréquente, les fibrates demeurent un choix logique. En effet lors de l'étude Care (Pravastatine) il n'existait pas de diminution des complications cardiovasculaires dans le groupe ayant une hypertriglycéridémie supérieure à 1.8 mmol/l. Le profil d'action des fibrates sur les lipoprotéines permet de spéculer sur un effet bénéfique et les données très parcellaires des essais d'intervention chez les diabétiques (HHS et SENDCAP study) vont dans ce sens. Les essais conduits dans la population générale en prévention secondaire apportent des arguments complémentaires. Lors de l'essai BIP (prévention secondaire par le Bezafibrate dans la population générale) la diminution de 9 % de la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas été significative. Toutefois une réduction de 40 % du risque relatif de complication ischémique a été retrouvée a posteriori chez les sujets ayant une hypertriglycéridémie (TG > 2 g/l) ce qui correspond à la situation où les fibrates sont susceptibles d'avoir leur action optimum [17]. Il est possible que les fibrates, en corrigeant les modifications qualitatives des lipoprotéines et en réduisant l'hypertriglycéridémie exercent un effet bénéfique sans provoquer de diminution substantielle de la concentration du LDLc. Lors de l'étude VAHIT, la prescription de Gemfibrozil en prévention secondaire a permis de réduire dans la population générale la morbimortalité cardiovasculaire [18]. Les sujets inclus présentaient une hypertriglycéridémie (< 5 g/l) une concentration du LDLc normale (< 1,4 g/l) et un HDLc abaissé (< 0,4 g/l). La conjonction des études BIP et VAHIT suggère qu'il pourrait être efficace d'employer un fibrate en situation d'hypertriglycéridémie pure dans une perspective de prévention cardiovasculaire chez un diabétique ayant un risque vasculaire élevé.

Haut de page - Plan de l'article

HYPERLIPIDÉMIE MIXTE
Les diabétiques inclus lors de l'étude 4S avaient une hyperlipidémie mixte, d'intensité modérée et un diabète équilibré (LDLc 4,8 ± 0,7, TG 1,7 ± 0,6, HDLc 1,1 ± 0,3 mmol/l, glycémie 8,56 ± 3 mmol/l). L'étude prospective québécoise a montré que c'était l'accumulation de LDL de petite taille, plutôt que la seule diminution de la taille des LDL, qui était associée avec la survenue de complications cardiovasculaires ischémiques. Il est donc logique de privilégier désormais une statine dans ces situations pour réduire le nombre de LDL de petite taille d'autant plus que le niveau de preuve plaide pour cette famille thérapeutique. Cependant, dans la population générale, dans trois des quatre études où la concentration du LDLc à l'inclusion a été analysée (Care, LIPIDS et AFCAPS) la réduction du risque relatif n'était plus significative chez les sujets ayant un LDLc correspondant aux tertiles les plus bas (< 1,3-< 1,5 g/l) selon les études. Lors des hyperlipidémies mixtes survenant chez le diabétique, il paraît donc logique d'employer une statine lorsque le LDLc est supérieur à 1,4 g/l et l'hypertriglycéridémie d'intensité moyenne (< 4 g/l). Afin de contrôler le mieux possible l'hypertriglycéridémie associée qui est un facteur de risque indépendant lors du DNID, il paraît logique d'employer les statines qui ont l'effet hypotriglycéridémiant le plus marqué. En revanche, lorsque le LDLc est inférieur à 1,4 g/l un fibrate paraît préférable.

Le recours à une association statine-fibrate s'avère rarement indiquée, et non recommandable car :

Les résistances au traitement


sont souvent dues à une inobservance des mesures hygiéno-diététiques. Face à une hyperlipidémie mixte ou à une hypertriglycéridémie apparemment résistante, un séjour de quelques semaines dans un centre diététique sous régime et activité sportive contrôlée permet fréquemment de démontrer au malade (et également au praticien !) qu'il n'existe pas de fatalité et que les anomalies métaboliques sont en majeure partie réversibles. Dans cette situation l'accumulation des hypolipidémiants est inefficace.

L'association est souvent envisagée


chez des malades polymédicamentés ayant de ce fait un risque majoré d'interaction médicamenteuse. Sa sécurité a jusqu'à présent été peu évaluée et son rapport risque/bénéfice reste à établir.

La justification de l'association est contestable au plan du bénéfice escompté. En effet la relation entre tous les facteurs de risque et l'incidence des complications ischémique obéit à une loi exponentielle. Lorsqu'une diminution substantielle des anomalies lipidiques est obtenue avec une monothérapie, même si les objectifs lipidiques ne sont pas complètement atteints, il est plausible que la majeure partie du bénéfice potentiel soit déjà obtenue et qu'il soit inutile de vouloir à tout prix (au sens propre comme au sens figuré) atteindre un seuil inaccessible. Le fait d'atteindre absolument l'objectif lipidique consensuel ne doit pas conduire par exemple à adjoindre un fibrates à une statine parce que le LDLc ne s'abaisse pas en deçà de 1.3 g/l alors que la cible était située à 1 g/l ou parce que la triglycéridémie demeure à 3 g/l alors que simultanément le LDLc s'est normalisé.

Le bénéfice lié à la coprescription d'un traitement anti-hypertenseur optimisé ou d'un traitement anti-agrégant et surtout celui résultant d'un sevrage du tabac, nous paraît largement supérieur au gain hypothétique résultant d'une association médicamenteuse en vue d'une stricte normalisation du bilan biologique.

Haut de page - Plan de l'article

CONCLUSION
Au cours des deux dernières années, avec l'analyse en sous-groupe des grands essais d'intervention par les statines, les résultats de l'UKPDS et la publication des méga essais consacrés à l'HTA où les diabétiques inclus sont de plus en plus nombreux, notre connaissance des moyens de prévention des complications cardiovasculaires ischémiques chez le diabétique s'est transformée. Dans le domaine de la dyslipidémie lors du diabète, les résultats de l'étude DAIS (régression de l'athérome coronarien sous Fenofibrate) et surtout de l'étude FIELD, prévention primaire et secondaire sous Fenofibrate, auront un rôle déterminant pour mieux cerner la place exacte des fibrates, qui demeure encore largement spéculative. Un nombre plus important de diabétiques inclus dans les essais comportant des statines permettra de valider les objectifs lipidiques qui restent, bien que consensuels, spéculatifs.

Méta-Analyse des essais de prévention cardio-vasculaire par les statines ayant inclus des diabétiques. Critère : Morbi-mortalité cardio-vasculaire. Diabétiques (RR 0,75 IC 0,63-0,88 p = 0,01). Non-Diabétiques (RR 0,75 IC 0,70 0,80 p = 0,01). Test d'hétérogénéité : diabétiques p = 0,11 non diabétiques p = 0,41.

merci beaucoup toufahaz
baraka ellaho fik