Maladie de Marfan

Cette maladie génétique porte le nom du Professeur Antonin Marfan (1858 Castelnaudary - 1942 Paris) agrégé, médecin des hôpitaux, chef de service à l'Hôpital des Enfants Malades. Il en fit une première publication à partir d'une dolicosténomélie chez une enfant de 5 ans (1896).
Le syndrome de Marfan, maladie polysystémique est une affection qui se transmet sur un mode autosomique dominant : un enfant sur deux risque d'être atteint, quel que soit son sexe, si l'un de ses deux parents est atteint. Mais dans 15 à 30 % des cas, cette prédisposition génétique résulte d'une mutation de novo dans les gamètes. L'expression de la maladie est particulière puisqu'elle peut se manifester par plusieurs symptômes :

Des signes squelettiques
Des signes oculaires
Une atteinte cardiovasculaire.
Des pneumothorax spontanés
Des signes cutanés

Tous ces signes sont très inconstants et se manifestent avec plus ou moins de gravité et à des âges très différents.
Ce syndrome héréditaire défie souvent le diagnostic par le polymorphisme de sa symptomatologie et ses formes cliniques très diverses même à l'intérieur d'une seule famille.
On évalue à 10 à 12000 le nombre de patients atteints de ce syndrome en France, mais il s'agit d'une sous-estimation car de nombreux cas ne sont pas diagnostiqués.
Depuis 35 ans, le syndrome de Marfan est classé parmi les maladies du tissu conjonctif. Ce sont les progrès du génie génétique et la découverte en 1991 du gène de la fibrilline qui est responsable de ce syndrome. Mais dès les années 60, des progrès décisifs dans le domaine de la thérapeutique et de l'exploration cardiaques étaient venus transformer le pronostic du syndrome de Marfan.
Progrès dans la prévention et le traitement des complications cardiaques
Environ 60% des Marfan présentent un défaut cardio-vasculaire plus ou moins grave selon les individus et selon l'âge; par exemple insuffisance mitrale fréquente qui nécessite souvent un remplacement valvulaire prothétique. La rupture de l'aorte, autrefois complication majeure, peut être prévue : elle survient dans un contexte de dilatation progressive de l'aorte ascendante. Une surveillance échocardiographique permet de contrôler régulièrement le diamètre de la racine de l'aorte. On peut donc prescrire à temps un traitement médical, voire chirurgical dans les cas graves.
Traitement médical
Les bêta bloquants atténuent l'impact du flux systolique sur la média affaiblie de l'aorte. Ce traitement utilisé depuis trente ans est efficace. Prescription recommandée à tous les âges de la vie.
Traitement chirurgical
Après consultation dans un service de chirurgie cardio-vasculaire, on propose au patient la pose d'une prothèse aortique lorsque le diamètre de l'aorte déatteint 5 centimètres. dans ces conditions, les résultats seront excellents. L'opération est bien supportée et améliore l'espérance de vie des patients atteints de Marfan. Il faut que le diagnostic ait été posé de façon précoce. Or c'est parfois difficile pour le généraliste, car il a suivi un enseignement universitaire restreint sur cette maladie.
Progrès de la génétique
Pour le syndrome de Marfan, il fallait rechercher les gènes candidats au niveau des protéines du tissu conjonctif, c'est à dire les gènes des protéines fibreuses qui constituent la trame du tissu conjonctif. On peut résumer ainsi les différentes étapes :

1986 : un candidat sérieux : le gène de la fibrilline
1990 : localisé dans la même région chromosomique que le gène de Marfan
1991 : la preuve est faite
En juillet 1991, un éditorial du généticien Mac Kusick dans la revue Nature soulignait la nouvelle victoire de la cartographie génique par cette identification du gène de la maladie de Marfan.
Une famille de gènes dans la fibrilline ?
Il en existe au moins 3 :

Un sur le chromosome 3.
Un sur le chromosome 5 : arachnodactylie.
Un sur le chromosome 15.
On a noté qu'un gène situé sur le chromosome 15 est affecté chez les patients porteurs de luxation du cristallin isolée et sans atteinte cardiaque. Ce gène, FNB1, est entièrement séquencé et code pour la fibrilline type 1.
Un gène du chromosome 5 correspond au CCA (Congenital Contractural Arachnodactyly) qui associe des signes squelettiques, identiques à ceux d'une forme grave de la maladie de Marfan, à des contractures. L'oeil et l'aorte ne sont pas affectés.
Le Marfan est donc hautement polymorphe. Or dans une même famille, il ne peut s'agir que du même gène anormal transmis à la descendance selon le mode autosomique dominant. Le polymorphisme de la maladie à l'intérieur d'une même famille serait dû au fait que la quantité de fibrilline normale est produite chez un malade par un seul gène de la paire. Il y aurait donc théoriquement la moitié de la fibrilline, ce qui ne suffirait pas pour assurer son rôle structural dans les tissus conjonctifs impliqués, d'où une hyperlaxité des ligaments, la croissance osseuse atypique et la faiblesse de la paroi de l'aorte.... Comme la combinaison génique d'un individu est parfaitement originale, on conçoit qu'un contexte génique différent puisse modifier la forme clinique du syndrome de Marfan avec variations notables de la formation de fibrilline normale. Cet élément rend très difficile, voire impossible le pronostic de la maladie, et complique considérablement le conseil génétique.
Aide au diagnostic : par les tests de génétique moléculaire et par immunofluorescence à partir d'échantillons de sang : biopsies cutanées

Les signes du syndrome de Marfan

1. Les os : ils peuvent être anormalement longs et minces.
2. La taille : généralement supérieure à la normale.
3. Les doigts : peuvent être longs et effilés avec des articulations très souples.
4. Les pieds : généralement longs et souvent plats, parfois creux. La démarche s'effectue souvent pieds en dedans, et ce défaut doit parfois être corrigé par la chirurgie.
5. Le morphotype est très particulier : sujet longiligne, envergure supérieure à la moyenne, déformation du rachis, maigreur, ailes iliaques saillantes.
6. Aspect de "phasme" : chez l'enfant et l'adolescent, certaines formes graves évoquent ces insectes.
7. Les côtes : Si elles sont démesurément allongées, elles provoquent une déformation du thorax : assymétrie de la cage thoracique qui peut pointer en avant ou au contraire se creuser. Il y a parfois un développement anormal des os de la face, et surtout des mâchoires qui sont très étroites. Les dents peuvent alors se chevaucher. Le palais peut être aussi modifié : s'il est haut, c'est le palais en ogive : traitement orthodontique conseillé.
8. Les ligaments : Comme ils sont trop lâches, les articulations sont trop souples. Scoliose vertébrale.
9. la peau : présence très fréquentes de stries (vergetures) chez les 2 sexes.
10. Les yeux : Les complications oculaires du syndrome de Marfan sont dominées par la possibilité d'un déplacement évolutif du cristallin (luxation) et risque d'ectopie avec cécité et de glaucome.