NOLVADEX

CLASSE THÉRAPEUTIQUE
Antinéoplasique (anti-oestrogène non stéroïdien)
Le traitement par NOLVADEX a été associé à des événements graves menaçant le
pronostic vital; il s’agissait de malignité utérine, d’accident vasculaire cérébral (AVC),
d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, lors de l’essai NSABP P-1
portant sur la prévention du cancer du sein. L’emploi de NOLVADEX pour la prévention
du cancer du sein n’est pas une indication approuvée au Canada. Dans l’essai NSABP P-1,
le risque relatif à l’emploi de NOLVADEX par rapport au placebo était de 3,1 pour le
cancer de l’endomètre, de 4,0 pour le sarcome utérin, de 1,6 pour l’AVC, de 3,0 pour
l’embolie pulmonaire et de 1,6 pour la thrombose veineuse profonde. Ces événements
étaient mortels dans certains cas. Il incombe aux fournisseurs de soins de prendre
connaissance des risques possibles associés au traitement par NOLVADEX et d’en discuter
avec leurs patientes.
LES BIENFAITS DU TRAITEMENT PAR NOLVADEX L’EMPORTENT SUR LES
RISQUES CHEZ LA PLUPART DES FEMMES TRAITÉES CONFORMÉMENT À
L’INDICATION APPROUVÉE AU CANADA POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
DU SEIN.
ACTIONS ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Le tamoxifène, l'ingrédient actif, est un agent non stéroïdien qui, lors de tests sur des animaux, a
manifesté de puissantes propriétés anti-oestrogènes. Ses effets anti-oestrogènes tiennent au
pouvoir qu'il a d'entrer en compétition avec les oestrogènes au niveau des sites de fixation dans
des tissus cibles, comme le sein et l'utérus. Le tamoxifène inhibe l'induction du carcinome
mammaire du rat par le diméthylbenzanthracène (DMBA) et entraîne la régression de tumeurs
déjà provoquées par le DMBA. Dans ce type de cancer chez le rat, le tamoxifène semble exercer
ses effets antitumoraux en se fixant aux récepteurs d'oestrogènes.
Dans des cytosols provenant d'adénocarcinomes utérins et mammaires ainsi que de l'endomètre
humains, le tamoxifène entre en compétition avec l'oestradiol pour se fixer aux protéines
réceptrices des oestrogènes.
On a montré, dans les cas de tumeurs mammaires avec récepteurs d’oestrogènes positifs ou
inconnus chez la femme, qu’un traitement adjuvant avec du tamoxifène réduisait
significativement la récidive du cancer et améliorait la survie à 10 ans; l’effet est
significativement meilleur après un traitement de cinq ans qu’après un traitement de un ou de
deux ans. Dans la majorité des cas, ces avantages ne semblent pas liés à l’âge, au statut
ménopausique, à la dose de tamoxifène ni à la chimiothérapie additionnelle.
Lors de l'analyse d’échantillons prélevés d'une même tumeur et comparables du point de vue
histologique, les résultats variaient parfois entre 0 et 300 fmol/mg de protéines, un écart
considérable. De plus, le prélèvement, le transport et l'entreposage des échantillons peuvent avoir
une influence sur la validité des dosages des récepteurs d'oestrogènes.
Le manque apparent de corrélation entre la présence de récepteurs d'oestrogènes et la réponse
clinique peut également s'expliquer par les récentes données in vitro indiquant que les effets
d'inhibition tumorale du tamoxifène n’interviennent pas tous au niveau des récepteurs
d'oestrogènes. On a démontré que le tamoxifène a une faible affinité pour les récepteurs
d'androgènes et agit sur un site de fixation distinct des récepteurs d'oestrogènes. On a également
soulevé la possibilité que le tamoxifène gêne l'action des stéroïdes hormonaux sur la croissance
des cellules, qu'il module l'action des hormones peptidiques au niveau de leurs récepteurs en
agissant sur les membranes cellulaires, et qu'il inhibe la prostaglandine synthétase, ce qui lui
donnerait le pouvoir de limiter la croissance tumorale. Il est reconnu que le tamoxifène a
également des effets semblables à ceux des oestrogènes sur plusieurs composantes du corps, y
compris l'endomètre, les os et les lipides sanguins.
INDICATIONS
NOLVADEX (citrate de tamoxifène) est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer du sein
de stade précoce chez les femmes dont les tumeurs présentent des récepteurs d'oestrogènes
positifs.
NOLVADEX est indiqué comme traitement chez les femmes dont le cancer du sein
hormonosensible est localement avancé ou métastatique.


CONTRE-INDICATIONS
L'emploi de NOLVADEX (citrate de tamoxifène) est contre-indiqué chez les personnes
présentant une hypersensibilité au produit ou à l'un de ses ingrédients.
NOLVADEX ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Un petit nombre d'avortements
spontanés, de malformations congénitales et de morts foetales ont été signalés chez des femmes
ayant pris NOLVADEX, mais aucune relation de cause à effet n'a été établie.
Des études de toxicité pour la reproduction effectuées chez les rats, les lapins et les singes n'ont
montré aucun potentiel tératogène.
Chez des modèles de rongeurs où on a étudié le développement foetal du système reproducteur,
le tamoxifène a été associé à des changements semblables à ceux causés par l'oestradiol,
l'éthinyloestradiol, le clomiphène et le diéthylstilboestrol (DES). Bien que la pertinence clinique
de ces changements n'ait pas été établie, quelques-uns d'entre eux, particulièrement l'adénose
vaginale, sont semblables à ceux qui ont été observés chez des jeunes femmes exposées au DES
in utero et qui ont une chance sur 1000 de développer un adénocarcinome à cellules claires du
vagin ou du col de l'utérus. Un petit nombre de femmes enceintes ont été exposées à
NOLVADEX. Aucun rapport n'a signalé qu'une telle exposition causait une adénose vaginale ou
un adénocarcinome à cellules claires du vagin ou du col de l'utérus subséquents chez des jeunes
femmes exposées in utero à NOLVADEX.
Les femmes doivent être avisées de ne pas devenir enceintes pendant qu'elles prennent
NOLVADEX et d'utiliser des barrières contraceptives ou d'autres méthodes de contraception non
hormonales si elles sont actives sur le plan sexuel. Les patientes non ménopausées doivent subir
un examen minutieux avant le traitement afin d'écarter toute possibilité de grossesse. Les
femmes doivent être informées des risques potentiels pour le foetus si elles deviennent enceintes
pendant qu'elles prennent NOLVADEX ou dans les deux mois qui suivent la fin du traitement.
Dans le cadre de la prévention (indication non approuvée au Canada), NOLVADEX est contreindiqué
chez les patientes ayant des antécédents d’AVC, de thrombose veineuse profonde ou
d’embolie pulmonaire, de même que chez les patientes qui courent un risque accru de cancer de
l’endomètre.
MISES EN GARDE
NOLVADEX (citrate de tamoxifène) ne doit être employé que dans les cas mentionnés dans la
section INDICATIONS.
Une hausse de l’incidence des tumeurs malignes utérines a été signalée en association avec le
traitement par NOLVADEX. Le mécanisme sous-jacent en est inconnu, mais pourrait être relié
aux effets oestrogéniques de NOLVADEX. La plupart des malignités utérines observées en
association avec NOLVADEX se classent parmi les adénocarcinomes de l’endomètre. Toutefois,
de rares cas de sarcome utérin, y compris des tumeurs mullériennes mixtes malignes, ont aussi
été signalés. Les sarcomes utérins sont généralement à un stade FIGO élevé (III/IV) lors du
diagnostic, que l’on associe à un pronostic plus sombre et à une survie écourtée. Les sarcomes
utérins ont été rapportés comme étant plus fréquents chez les personnes qui prennent
NOLVADEX depuis longtemps (deux ans et plus) par rapport à celles qui ne le prennent pas.
Une augmentation de l’incidence de thromboembolies, y compris la thrombose veineuse
profonde et l’embolie pulmonaire, a été notée à l’emploi de NOLVADEX. Lorsque
NOLVADEX est administré avec la chimiothérapie, l’incidence des effets thromboemboliques
s’en trouve parfois accrue. Pour le traitement du cancer du sein, les risques et les bienfaits de
NOLVADEX doivent être considérés soigneusement chez les femmes ayant des antécédents de
thromboembolie.
Un risque accru d’AVC s’est avéré relié à l’administration de NOLVADEX chez des patientes à
haut risque traitées pour la prévention du cancer du sein. L’emploi de NOLVADEX pour la
prévention du cancer du sein n’est pas une indication approuvée au Canada.
Les taux d’incidence des événements précités ont été estimés à partir d’une étude clinique à long
terme appelée essai NSABP P-1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast
Cancer Prevention). Dans cet essai clinique, les patientes à haut risque ont été randomisées pour
recevoir soit NOLVADEX, soit un placebo pour la prévention du cancer du sein. Les cas de
malignité utérine ont été séparés en adénocarcinomes de l’endomètre et en sarcomes utérins. Le
risque relatif à l’emploi de NOLVADEX par rapport au placebo était de 3,1 pour le cancer de
l’endomètre, de 4,0 pour le sarcome utérin, de 1,6 pour l’AVC, de 3,0 pour l’embolie pulmonaire
et de 1,6 pour la thrombose veineuse profonde.
Des troubles de la fonction menstruelle, notamment des cas d'oligoménorrhée et d'aménorrhée,
ont été observés chez une proportion de femmes non ménopausées traitées par NOLVADEX
pour un cancer du sein. Les données disponibles indiquent que le cycle menstruel retourne à la
normale après l'arrêt du traitement chez un pourcentage de femmes qui ont reçu NOLVADEX
pour un cancer du sein de stade précoce pendant une période pouvant atteindre deux ans et qui
ont manifesté des troubles de la fonction menstruelle au cours du traitement. .
Lors d'une étude d'oncogénicité de deux ans, on a rapporté des carcinomes hépatocellulaires et
des cataractes chez les rats traités à l'aide de NOLVADEX (voir TOXICOLOGIE). On a signalé
des cas de tumeurs gonadiques chez les souris traitées par NOLVADEX dans des études
prolongées (voir TOXICOLOGIE). La pertinence clinique de ces données n'a pu être établie.
Des cataractes ont aussi été signalées lors d’une étude d’oncogénicité de deux ans sur des rats.
Depuis lors, il a été établi que la prise de NOLVADEX est associée à une hausse de l’incidence
de cataractes.
Un certain nombre de secondes tumeurs primitives, survenant ailleurs que dans l'endomètre ou
l'autre sein, ont été signalées au cours d'essais cliniques après le traitement du cancer du sein par
NOLVADEX. Aucune relation causale n'a été établie, et la signification clinique de ces
observations demeure obscure.

PRÉCAUTIONS
NOLVADEX (citrate de tamoxifène) doit être employé avec prudence chez les patientes
présentant de la thrombocytopénie ou de la leucopénie. Le nombre des plaquettes sanguines
diminue parfois, se situant généralement entre 50 000 et 100 000/mm3, rarement moins, pendant
le traitement par NOLVADEX. Cependant, on n'a pas rapporté de tendance à l'hémorragie, et le
nombre de plaquettes est redevenu normal même avec la poursuite du traitement.
Des diminutions passagères du nombre de leucocytes ont parfois été observées pendant le
traitement. Même s'il n'est pas certain que les leucopénies et les thrombocytopénies
occasionnelles soient dues au traitement par NOLVADEX, des formules sanguines complètes,
dont des numérations plaquettaires, doivent être effectuées périodiquement.
Comme dans le cas d'autres hormonothérapies additives (oestrogènes et androgènes), on a
observé des cas d'hypercalcémie chez certaines patientes atteintes d'un cancer du sein et
porteuses de métastases osseuses et ce, quelques semaines après le début du traitement par
NOLVADEX. On doit déceler le plus tôt possible tout symptôme d'hypercalcémie. Il faut
effectuer des dosages périodiques du calcium dans le sérum chez les patientes porteuses de
métastases osseuses, et ce, au cours des premières semaines du traitement par NOLVADEX. En
cas d'hypercalcémie, il faut prendre les mesures appropriées et, si l'affection est grave, arrêter le
traitement.
Le premier examen de contrôle de la patiente doit avoir lieu moins de un mois après le début du
traitement. Par la suite, l'intervalle entre les examens de contrôle peut être de un à deux mois.
La douleur osseuse, si elle survient, peut nécessiter l'emploi d'analgésiques.
Une incidence accrue du cancer de l'endomètre et du sarcome utérin (en grande partie des
tumeurs mullériennes mixtes malignes) a été associée à un traitement par NOLVADEX.
L'incidence et les caractéristiques de cette augmentation laissent croire que le mécanisme sousjacent
pourrait être lié aux propriétés oestrogéniques de NOLVADEX. Toute patiente recevant ou
ayant déjà reçu NOLVADEX, qui présente des symptômes gynécologiques anormaux,
notamment un saignement vaginal, doit être examinée sans délai.
Lors des études cliniques, la durée médiane du traitement avant l'apparition d'une réponse
objective certaine a été de deux mois. Cependant, environ 25 % des patientes qui ont finalement
réagi au médicament ont dû être traitées pendant quatre mois ou plus avant que l'on puisse noter
une réponse objective certaine.
La durée du traitement par NOLVADEX dépend de la réponse de la patiente. On doit poursuivre
le traitement tant que la réponse est favorable (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
En présence d'une progression évidente de la maladie, il faut arrêter le traitement. Toutefois,
comme il peut arriver qu'une patiente présente une poussée locale de la maladie (voir la
description à la section RÉACTIONS INDÉSIRABLES) ou une intensification de la douleur
osseuse peu de temps après le début du traitement par NOLVADEX, il est parfois difficile,
pendant les quelques premières semaines de traitement, de déterminer si la maladie progresse, se


stabilise ou répond au traitement continu. D'après certaines données, il semble qu'il soit
préférable de ne pas interrompre le traitement, dans la mesure du possible, avant un minimum de
trois ou quatre semaines.
Interactions médicamenteuses
L'emploi concomitant de NOLVADEX et d'anticoagulants coumariniques peut provoquer un
surcroît notable de l'effet anticoagulant. En pareils cas, on recommande de surveiller de près le
temps de Quick.
Lorsque NOLVADEX est administré en association avec des agents cytotoxiques, le risque de
thromboembolie est plus élevé.
L’emploi concomitant du tamoxifène et d’un inhibiteur de l'aromatase comme traitement
adjuvant n’a pas démontré une efficacité supérieure comparativement au tamoxifène en
monothérapie.
On sait que la déméthylation, catalysée par les enzymes du CYP 3A4, est en grande partie
responsable du métabolisme du tamoxifène chez l’humain. Une interaction pharmacocinétique
avec la rifampicine, inducteur du CYP 3A4, comportant une réduction des taux plasmatiques de
tamoxifène a été mentionnée dans la littérature médicale. On ne connaît pas la pertinence
clinique de cette observation.
Dans la littérature médicale, on a signalé une interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs
du CYP 2D6, entraînant une réduction du taux plasmatique d’un métabolite actif du tamoxifène,
le 4-N-hydroxy-desméthyltamoxifène (endoxifène). L’emploi à long terme d’inhibiteurs du CYP
2D6, y compris de certains ISRS, peut entraîner des concentrations plasmatiques réduites d’un
métabolite actif. La pertinence clinique de ces données quant à l’efficacité du tamoxifène est
inconnue (voir MISES EN GARDE).
Enfants
L’emploi de NOLVADEX n’est pas recommandé chez les enfants, étant donné que l’innocuité et
l’efficacité n’ont pas été établies.
Allaitement
On ignore si NOLVADEX est excrété dans le lait maternel et en conséquence, on ne peut en
recommander l'usage au cours de l'allaitement. La décision d'interrompre l'allaitement ou
l'emploi de NOLVADEX devrait être fondée sur l'importance du médicament pour la mère.
Effet sur l’aptitude à conduire et à faire fonctionner des machines
Il n’y a aucune donnée indiquant que NOLVADEX produirait un affaiblissement des facultés
permettant de conduire ou de faire fonctionner des machines.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Les effets secondaires peuvent être classés en deux catégories, ceux qui sont dus à l’action
pharmacologique du médicament, par exemple les bouffées de chaleur, l’écoulement vaginal, le
prurit vulvaire, et ceux qui nécessitent un examen plus approfondi, par exemple le saignement
vaginal (pour exclure la présence d’un cancer de l’endomètre) et la poussée tumorale (pour
exclure une progression de la maladie). Certains effets secondaires peuvent également être
considérés comme plus généraux, par exemple l’intolérance gastro-intestinale (incluant des
événements tels que nausées, vomissements, constipation et diarrhée), les céphalées, la sensation
de tête légère et, à l’occasion, la rétention aqueuse et l’alopécie. Lorsque de tels effets
secondaires sont intenses, il peut être possible d'en venir à bout en réduisant simplement la dose
(à l'intérieur de l'éventail posologique recommandé) sans pour autant perdre la maîtrise de la
maladie.
On a observé des éruptions cutanées (y compris quelques cas isolés d’érythème polymorphe, de
syndrome de Stevens-Johnson et de pemphigoïde bulleuse) ainsi que de rares réactions
d'hypersensibilité, dont l'oedème de Quincke.
Une intensification de la douleur osseuse ou tumorale, ainsi qu'une poussée locale de la maladie
ont également été notées. Elles sont parfois associées à une bonne réponse de la tumeur. Les
patientes dont les tissus mous sont touchés peuvent constater l'apparition de nouvelles lésions ou
encore la progression soudaine de l'étendue des lésions préexistantes, parfois accompagnées d'un
érythème marqué sur les lésions ou en périphérie. La douleur osseuse ou la poussée de la maladie,
quand elles se produisent, surviennent peu après le début du traitement par NOLVADEX (citrate
de tamoxifène) et, en général, disparaissent rapidement. Un petit nombre de patientes atteintes de
métastases osseuses ont présenté une hypercalcémie au début du traitement.
On a remarqué des troubles oculaires chez quelques patientes atteintes d'un cancer du sein qui
ont reçu pendant plus de un an, dans le cadre d’un essai clinique, des doses de NOLVADEX au
moins quatre fois supérieures à la dose de 40 mg recommandée quotidiennement. Dans chaque
cas, la quantité totale de médicament administré dépassait 100 g. Ces troubles comprenaient une
rétinopathie et, chez quelques patientes, des modifications de la cornée ainsi qu'une réduction de
l'acuité visuelle. On a également observé de multiples opacités réfringentes dans la région
paramaculaire et de l'oedème maculaire. Les lésions cornéennes étaient constituées d'opacités
superficielles en forme de spirale. Plusieurs cas de troubles visuels, dont de rares cas de
modifications de la cornée et de rétinopathie, ont été signalés chez des patientes traitées par
NOLVADEX. Une incidence accrue de cataractes a aussi été associée à l'administration de
NOLVADEX.
On a signalé des cas de neuropathie et de névrite optique chez des patientes prenant du
tamoxifène et, dans un petit nombre de cas, la cécité est survenue.
On a signalé des cas de fibromes utérins, d’endométriose et d’autres modifications de
l’endomètre, dont l’hyperplasie et les polypes.
On a rapporté des baisses du nombre des plaquettes, celui-ci se situant généralement entre
80 000 et 90 000/mm3, mais parfois moins, chez les patientes prenant NOLVADEX.
Des cas de leucopénie ont été observés à la suite de l'administration de NOLVADEX, parfois en
association avec une anémie et/ou une thrombocytopénie. De rares cas de neutropénie ont été
signalés, certains d'entre eux ayant été graves.
Des données indiquent une hausse de l'incidence des événements cérébrovasculaires
ischémiques, des cas de thromboembolie, y compris de thrombose veineuse profonde et
d'embolie pulmonaire, pendant le traitement par NOLVADEX (voir MISES EN GARDE). Dans
le cadre de la prévention, le traitement par NOLVADEX a été associé à une augmentation du
risque d’AVC (voir MISES EN GARDE). Lorsque NOLVADEX est pris en association avec des
agents cytotoxiques, il y a un risque accru de thromboembolie.
Des crampes dans les jambes ont été rapportées fréquemment chez les patientes traitées par
NOLVADEX.
De très rare cas de pneumonie interstitielle ont été signalés.
Une élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALT), d'aspartate aminotransférase (AST) et
de gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) a été signalée peu fréquemment au cours du traitement
par le citrate de tamoxifène et, dans de rares cas, cette élévation s’accompagnait de diverses
anomalies hépatiques plus graves, dont la stéatose hépatique, la cholestase et l’hépatite. De très
rares cas de kystes hépatiques et de péliose hépatique ont également été signalés.
Dans de rares cas, une élévation des taux sériques de triglycérides, parfois lors d'une pancréatite,
peut être associée à l'emploi de NOLVADEX.
Des masses kystiques ovariennes ont parfois été observées chez des femmes non ménopausées
traitées par NOLVADEX.
Une hausse de l’incidence des cancers de l’endomètre et des sarcomes utérins (principalement
des tumeurs mixtes mullériennes malignes) a été signalée en rapport avec le traitement par
NOLVADEX.
La dépression et un dégoût pour la nourriture sont d’autres réactions indésirables peu frequentes

baraka lahou fik mon frere