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PHARMACOLOGIE

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PHARMACOLOGIE

Message par biofella le Jeu 21 Mai - 11:42

Qu'est-ce que la pharmacologie ? Qu'est ce que la Pharmacologie ? Quels sont les enjeux autour du médicament ?

C'est la science des effets et du devenir dans l'organisme des médicaments. Elle se différencie de la pharmacie qui fabrique et dispense le médicament.

Les enjeux en relation avec le médicament sont à la fois scientifiques, économiques et de santé publique. Etudier les mécanismes d'action et les effets des différents médicaments permet d'avancer dans la connaissance des processus biologiques et des mécanismes physio-pathologiques mis en jeu dans la genèse et le développement des différentes maladies.

C'est un enjeu de santé publique car les objectifs thérapeutiques ne se cantonnent pas à l'amélioration fonctionnelle des patients mais à la prévention des événements morbides conditionnant le pronostic d'une maladie. Ainsi, on exige toujours plus des nouvelles moélcules mises sur le marché. En même temps, les exigences se font pressantes sur la sécurité d'emploi des médicaments. L'évaluation du bénéfice et du risque est ainsi au centre de l'évaluation des effets des médicaments et du processus conduisant à sa mise sur le marché et à son utilisation à grande échelle.

Les récentes controverses au sujet du bénéfice et du risque de l'utilisation des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause ou encore le retrait récent du marché de la cérivastatine, médicament hypolipémiant sont des illustrations de cette problématique du bénéfice - risque inhérente à la pharmacologie et à ses applications thérapeutiques.

Les exigences concernant la qualité des médicaments innovants mis sur le marché augmentent leur coût de développement (augmentation du nombre et de la qualité des études requises) aboutissant à l'augmentation de leur prix. Ceci participe ainsi à l'augmentation observée des coûts de santé publique. Celle ci est d'abord la conséquence de l'augmentation de la durée de vie qui s'est accrue de plus d'une dizaine d'année en moins d'un siècle dans les pays développés comme en France, phénomène absolument unique au cours de l'histoire. Ce vieillissement de la population entraîne inéluctablement la survenue simultanément chez un même patient de plusieurs pathologies et donc la multiplicité des médicaments associés, source d'interactions potentielles et de difficultés d'adaptations thérapeutiques.


L'histoire du développement et de l'efficacité thérapeutique des différents médicaments a abouti à la pratique d'une médecine basée sur les preuves. On exige ainsi d'un médicament qu'il fasse la preuve de son efficacité. Elémentaire mon cher Watson... pas si simple en pratique !!! En effet la démonstration d'efficacité thérapeutique d'un médicament quel qu'il soit passe par la réalisation d'essais cliniques de méthodologie rigoureuse permettant de répondre clairement aux objectifs définis au départ (et pas après !!). L'expérience nous a appris que ce n'est pas parce qu'un médicament présente telle ou telle propriété pharmacologique qu'il entraîne forcément tel ou tel bénéfice dans telle ou telle pathologie.

Il a fallu ainsi attendre 1997 pour connaître le bénéfice en termes de morbi - mortalité de la digoxine chez les patients insuffisants cardiaques. L'hypothèse de départ était que le renforcement de la force des contractions cardiaques ne pouvait qu'être bénéfique sur le pronostic des insuffisants cardiaques. Ceci ne s'est pas révélé exact sur la mortalité alors que ce traitement est utilisé depuis plus de deux siècles dans cette indication !!! Supprimer les troubles du rythme cardiaque après un infarctus du myocarde par les anti-arythmiques ne s'est pas avéré plus brillant !! Quoi de plus logique que d'émettre l'hypothèse que les troubles du rythme cardiaque graves peuvent entraîner une mort subite et que donc les supprimer ne peut être que bénéfique !! C'est juste oublier que ces traitements anti-arythmiques eux mêmes peuvent induire des troubles du rythme (effet arythmogène) !

La politique du médicament en France est actuellement inspirée par la volonté d'exercer une médecine basée sur les preuves exigeant l'optimisation de la connaissance du bénéfice et des risques, la réduction des coûts et la valorisation de l'innovation. Ainsi la démonstration d'efficacité pour les anciens médicaments déjà mis sur le marché depuis longtemps est recherchée mais parallèlement le prix des médicaments innovants reste élevé, permettant d'assurer le financement de la recherche et du développement de nouveaux médicaments. Ainsi, une politique de généralisation de l'utilisation des génériques a été entreprise.


Qu'est ce qu'un médicament ?
L'article L 115 du Code de Santé Publique définit un médicament comme toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés préventives ou curatives à l'égard des maladies humaines ou animales.
Il s'agit aussi de tout produit pouvant être administré à l'homme ou l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leur fonctions organiques.
Quelles sont les classes de médicament ?
On distingue les différentes classes thérapeutiques et à l'intérieur de celles ci différentes classes en fonction de leur propriétés pharmacologiques.

Classes thérapeutiques telles qu'elles sont présentées dans le Vidal :
Antalgiques, Anti-inflammatoires, Cancérologie, Cardiologie et angiologie, Dermatologie, Diagnostic, Endocrinologie, Gastro-entérologie-hépatologie, Gynécologie, Hématologie et hémostase, Immunologie, Infectiologie, Métabolisme et nutrition, Neurologie - psychiatrie, Ophtalmologie, Oto-Rhino-Laryngologie, Pneumologie, Psychiatrie, Rhumatologie, Stomatologie, Toxicologie, Urologie - Néphrologie.

A l'intérieur de chaque classe thérapeutique, plusieurs classes pharmacologiques : par exemple parmi les anti-infectieux, on distingue les antibiotiques, les anti-parasitaires, les anti-fongiques, les anti-viraux, les antiseptiques.
Dénomination des médicaments
On distingue plusieurs noms pour un médicament :
Le nom chimique qui correspond à la formule chimique ; exemple : acide acetyl salicylique
La dénomination commune internationale : aspirine
Les noms commerciaux : Aspegic*, Kardegic*, etc…
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biofella
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Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

Message par biofella le Jeu 21 Mai - 11:51



Le facteur quantitatif (F)
de la biodisponibilité ne peut être apprécié que par rapport à une forme de référence. On distingue ainsi :
La biodisponibilité absolue : une forme extra-vasculaire est comparée à la forme de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse puisque par définition toute la dose atteint la circulation générale.
La biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une autre voie que la voie intra-veineuse. Cette forme de référence peut être administrée par la même voie que la forme à tester, mais il s'agit soit d'une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension..) soit d'une autre formulation d'une forme commercialisée depuis longtemps (cas des génériques).

En général la quantification du facteur (F) de biodisponibilité s'effectue par comparaison des surfaces sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC) après administration de chaque forme séparément. Celles-ci sont en effet proportionnelles à la quantité de médicament présent dans la circulation générale (cf figure ci-dessous).
F est obtenu selon :
F= SSCpo / SSCiv (biodisponibilité absolue)






SAVOIR INTEPRETER LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE :
On voit selon cette équation que si toute la dose administrée par voie orale est absorbée (comme en intra-veineux) la biodisponibilité absolue de ce produit sera 1.
Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans le circulation générale.
Ainsi, la dose contenue dans le comprimé ou la gélule ne reflète pas toujours la dose biodisponible
F est donc par définition compris entre 0 et 1

Le facteur vitesse
est apprécié par la constante de vitesse d'absorption Ka ou plus facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre cette concentration (Tmax).

Au même titre que la quantité absorbée, la vitesse d'absorption d'un médicament est un paramètre significatif pour le délai d'action d'un principe actif.
La vitesse de passage est un paramètre prépondérant pour les médicaments destinés à une action rapide (antalgique par exemple) en prise unique ou de courte durée. Pour les traitements chroniques, où une imprégnation constante est recherchée, la notion de Tmax est moins déterminante.

Exemple : Comparaison des profils pharmacocinétiques de 2 médicaments
Médicament A



Médicament B



T max : plus rapide pour A que B (1 heure contre 2.5 heures)
C max : plus élevée pour B que A (2.5 ng/ml contre 1.7 ng/ml)

Comprendre l'intérêt de l'étude de la biodisponibilité
La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l'étude d'un nouveau médicament.
La détermination de la biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d'excipient...) et avant commercialisation d'un médicament « générique ». Un exemple classique permet de comprendre la nécessité de telles études est la survenue en 1972 en Angleterre d'intoxications digitaliques chez plusieurs patients liées une modification dans le procédé de fabrication de la digoxine (Lanoxine®️) qui entraîna un doublement de sa biodisponibilité.
Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.
En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d'un captage hépatique au 1er passage. Il est possible que ce captage aboutisse à la transformation du médicament en métabolite pharmacologiquement actif. Dans ces conditions, malgré une faible biodisponibilité, le médicament administré par voie orale pourrait être aussi actif que par voie intraveineuse. C'est le cas du propranolol dont la biodisponibilité est de 30 % mais qui est métabolisé en 4-OH propranolol dont l'activité bloquante est comparable à celle du propranolol.
A l'inverse, le vérapamil (inhibiteur calcique) avec une biodisponibilité de 15 % est, à dose identique, 7 à 10 fois moins actif par voie orale que par voie intra-veineuse : ses métabolites sont beaucoup moins actifs que le produit inchangé.
Par définition, les pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une biodisponibilité nulle ou très faible puisqu'ils ne sont pas retrouvés dans la circulation générale : ils sont rapidement transformés en molécules responsables de l'activité.
Une faible biodisponibilité ne serait pas gênante en soi si elle était constante pour un même individu et entre les individus. Ceci n'est pas le cas dans la réalité. Plus la biodisponibilité d'un médicament est faible, plus ses variations auront d'effet sur son profil pharmacocinétique.
Exemple : la biodisponibilité d'un médicament varie au maximum de 5 % entre les individus. Si sa biodisponibilité est faible (10 % en moyenne par exemple) elle peut alors passer de 10 % à 15 % = 50 % d'augmentation relative. A l'inverse si sa biodisponibilité est forte (90 % en moyenne par exemple), une variation de 5 % aura beaucoup d'effet relatif.

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Pharmacologie des anti-viraux

Message par biofella le Jeu 21 Mai - 11:54

Introduction : méthodes d'étude pré-clinique des antiviraux

In vitro : concentration inhibitrice 50 (CI50) = concentration réduisant de 50 % la production virale en culture de cellules.
Permet de déterminer la sensibilité (S/R) d'une souche
In vivo : effet sur animal de laboratoire
Ne présume pas nécessairement de l'effet chez l'Homme !

Virus herpès (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...)
Acyclovir et valacyclovir
VCV = pro-drug (L-valine ester ACV)


Mode d'action
Analogue nucléosidique (guanosine - hydroxyle) Inhibition compétitive de l'ADN polymérase Blocage de l'élongation de la chaîne d'ADN viral Activation : 3 phosphorylations par thymidine kinases (TK) : 1. TK virale (HSV, VZV et EBV) ; 2 et 3. TK cellulaire
Effet spécifique virus
Faible toxicité pour les cellules hôtes
Activité antivirale Résistance
Sujets immunodéprimés, TT prolongés, sous-dosés +++
Traitement VZV immunodéprimé : voie IV

HSV : 3 mécanismes (Mutations ponctuelles - insertion ou délétion de base)
Production TK virale nulle ou diminuée +++
Modification ADN polymérase
Diminution de la spécificité de substrat TK/ACV
VZV :
Diminution de la spécificité de substrat TK/ACV plus fréquent
Pharmacocinétique
Biodisponibilité orale ACV basse (10 %), mauvaise absorption digestive
VCV : biodisponibilité orale ACV 50 % +++
VCV transformé très rapidement et complètement en ACV
Demi-vie d'élimination plasmatique : 2,5 h
Demi-vie d'élimination intracellulaire (TP) : 1 h
Tmax : 2 h
Métabolisme : 15 %
Elimination rénale sous forme inchangée : 60-90 %
Effets indésirables
Rares
Dose élevée, voie IV, si IR et hydratation insuffisante :
cristallisation intra-tubules rénaux (IR réversible)
Concentrations plasmatiques élevées :
toxicité neurologique (délire, tremblements, coma) retardée 2 à 4 j/pic sérique
Grossesse : données rassurantes, mais non définitivement établies. Donc prudence.
Indications actuelles
Herpès (génital++)
Zona (VZV)
CMV

Penciclovir et Famciclovir
(FCV = pro-drug du PCV)


Mode d'action
Identique à l'ACV (forme TP, TK virale) sauf
inhibition plus faible de l'ADN polymérase virale (100×)
stabilité plus grande
Activité anti-virale
Spectre identique ACV : HSV-1, HSV-2, VZV, EBV
Résistance croisée in vitro avec ACV
Pharmacocinétique
Biodisponibilité orale PCV : 5 %, après FCV : 65 à 77 %
Demi-vie élimination plasmatique : 2 h
Demi-vie élimination intracellulaire (TP) : 7-20 h +++
Métabolisme : 10 %
Elimination rénale : 90 %
Effets indésirables
Bonne tolérance, mais manque de recul+++

Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir
Analogue nucléosidique (guanosine)

Structure très proche de l'ACV (+ C avec groupe hydroxyl en 3')


Mode d'action
Ralentissement de l'élongation de la chaîne d'ADN viral
Actif sous forme triphosphate
HSV, VZV, EBV : 1ère phosphorylation par TK virale
CMV : 1ère phosphoryl par UL97 (phospho-transférase virale)
Activité anti-virale
Actif sur tous les herpès virus
100 × plus actif sur le CMV que l'ACV (IC50 = 3-5,9 µmol/l)
Toxicité sur cellules de mammifères : 40 à 240 µmol/l (moëlle)
Résistance
CMV : Mutation gène UL97 ou ADN polymérase virale
Pharmacocinétique
Biodisponibilité orale < 10 %, VGCV ×10
Demi-vie d'élimination plasmatique 2 à 4 h
Demi-vie d'élimination intracellulaire > 24 h
Elimination rénale > 90 % (dosage IR)-métabolisme négligeable
Effets indésirables
Plus fréquents chez les immunodéprimés (SIDA)

Myélotoxicité+++ dose dépendante, réversible après l'arrêt Neutropénie (16 % des cas)-arrêt 1 fois /5 Thrombopénies, anémies additif avec AZT Surveillance hématologique, CI si PNN < 500/mm3
Effets neurologiques (arrêt dans 5 % des cas) rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, paresthésies
Effets digestifs nausées ; perturbations bilan hépatique

Foscarnet
Analogue de pyrophosphate


Mode d'action
Inhibition ADN polymérase virale (site de liaison du pyrophosphate)
Pas de phosphorylation préalable
Activité anti-virale
Tous les herpes virus (y compris les HSV/VZV déficients en TK, donc ACV résistants)
HIV, HBV

Utilisation en pratique : CMV
Pharmacocinétique
Biodisponibilité orale : 12-22 %
Décroissance plasmatique : 2 phases
t1/2 (1) : 3 à 6 h
t1/2 (2) : 88 h
Cmax et Cmin identiques après

perfusion continue
2 ou 3 perfusions/24 h

Mais grande variabilité inter-et intra-individuelle ++
(Fixation osseuse avec relargage ± long)
Elimination rénale > 80 %
Effets indésirables
Insuffisance rénale fréquente
Arrêt du traitement chez 3 à 14 % des SIDA, 28 % des greffés de moelle, parfois hémodialyse Moins fréquente/grave si administration en 2 ou 3 perf Nécrose tubulaire aiguë ou néphrite tub interstitielle Prévention par hyperhydratation, réversible à l'arrêt
Toxicité hématologique
Anémie modérée (20 à 50 % des SIDA) Rarement thrombopénie, neutropénie
Hypocalcémie fréquente (rarement symptomatique)
Dosage fraction ionisée Ca circulant
Ulcérations muqueuses (génitales chez l'homme, rare femme)
Toxicité locale : toilette soigneuse
Troubles digestifs

Cidofovir

Analogue de la cytidine
Inhibition synthèse ADN viral par inhibition de l'ADN polymérase virale
Activation
par diphosphorylation (enzyme cellulaire)
Activité
sur CMV, HSV souches résistantes autres molécules
Utilisation IV
Pharmacocinétique
élimination rénale 100 %, 1/2 vie d'élimination 2.2h en association avec probénécide (réduction excrétion tubulaire, prévention toxicité rénale)
Effets indésirables
Rein (IR, protéinurie), neutropénie, fièvre, éruption cutanée...



Dernière édition par biofella le Jeu 21 Mai - 11:58, édité 1 fois
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Re: PHARMACOLOGIE

Message par biofella le Jeu 21 Mai - 11:55

Virus des hépatites B et C
Ribavirine
Analogue nucléosidique guanosine

Activation
par triphosphorylation, mécanisme d'action inconnu
Activité
sur HCV (association avec Interféron alpha-2b)
Pharmacocinétique
Biodisponibilité absolue 45-65 % (effet 1er passage hépatique)
Elimination lente +++ (1/2 vie 300 heures)
Métabolisme important, excrétion rénale
Effets indésirables
nombreux organes (+ interféron)

Interféron alpha-2b
Cf cours spécifique

Lamivudine
Analogue cytidine


Activation
sous forme triphosphorylée
Activité
sur HIV et HBV
Pharmacocinétique
biodisponibilité 80-85 %, élimination rénale, pas de métabolisme, 1/2 vie 5-7 heures
Effets indésirables
HBV état général, biologie (CPK, BH)

Virus de la grippe
Amantadine (rimantadine)
Activité sur virus influenzae type A (Mécanisme ?)

Utilisé en prophylaxie, dans les collectivités chez les sujets à risque, en complément de la vaccination

Utilisé dans la maladie de Parkinson (libération dopamine striatum)

Effets indésirables : neuro-psy, digestifs...

Zanamivir
Inhibiteur neuraminidase (enzyme de surface du virus)

Diminution de la réplication virale

Diminution symptômes et durée, contagiosité

Poudre à inhaler

Tolérance : effets locaux, réactions allergiques



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Re: PHARMACOLOGIE

Message par biofella le Jeu 21 Mai - 19:00

a suivre
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Re: PHARMACOLOGIE

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