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La maladie de Stargardt

Message par sabra le Mar 15 Sep - 13:31

La maladie de Stargardt, décrite initialement par l'ophtalmologiste allemand du même nom, fait partie du groupe des dystrophies maculaires de la rétine, appelées ainsi parce que la lésion occupe principalement la macula, située au centre de la rétine.

La maladie de Stargardt s'oppose ainsi aux rétinopathies pigmentaires où les lésions sont majoritairement localisées en périphérie de la rétine, mais elle a en commun avec ces dernières une dégénérescence des photorécepteurs (PR) et de l'épithélium pigmentaire de la rétine (EPR). La localisation particulière des lésions au centre de la rétine pourrait s'expliquer par l'accumulation du pigment toxique appelé lipofuscine dans les cellules de l'EPR, qui a tendance à être plus importante au centre qu'en périphérie de la rétine.

Classiquement, la maladie de Stargardt débute chez l'adolescent ou l'adulte jeune, fille ou garçon, sans circonstances déclenchantes particulières. Il y a deux symptômes majeurs. Le premier est une baisse d'acuité visuelle, apparaissant progressivement et de manière insidieuse, atteignant en quelques mois ou années 2/10 ou moins, que l'on remarque parce que l'enfant regarde la télévision de très près, que l'écriture devient plus difficile et que les panneaux routiers sont vus au dernier moment. Le second est une sensibilité à la lumière importante, avec une sensation d'éblouissement et une récupération lente ensuite, qui oblige à porter des verres teintés. Les autres symptômes sont une confusion modérée des couleurs pâles, une discrète déviation du regard traduisant la fixation de l'image en périphérie de la lésion rétinienne, et une certaine difficulté à s'adapter à la pénombre, qui n'est pas prédominante. Les patients n'ont pas de difficultés particulières à se déplacer.

Le diagnostic peut être retardé si par ailleurs il y a un besoin de lunettes orientant quelques temps le diagnostic vers une amétropie, et si le fond d'œil est normal (maladie débutante). A un stade un peu plus avancé de la maladie, la macula présente des remaniements fins de l'EPR, prenant un aspect doré dit en bronze martelé, avec une anomalie du reflet fovéomaculaire dit en bave d'escargot. En général, il y a quelques petites taches jaunâtres ovalaires qui forment une couronne autour de la lésion, mais qui peuvent s'étendre et occuper la quasi-totalité du fond d'œil, formant alors ce que l'on appelle un fundus flavimaculatus. L'angiographie rétinienne en fluorescence est un examen très utile pour faire le diagnostic car il montre d'une part des lésions arrondies hyperfluorescentes occupant la région fovéale ou bien plus étendues, et ceci contrastant avec un aspect anormalement sombre de la choroïde qu'on appelle le silence choroïdien. L'électrorétinogramme en champ total est normal ou subnormal, mais l'électrorétinogramme multifocal objective un pic fovéal diminué.
La maladie évolue vers une atrophie centrale de la rétine en quelques dizaines d'années, l'acuité visuelle devenant non chiffrable, alors que le champ visuel périphérique est généralement conservé. Il peut aussi y avoir une extension des lésions atrophiques vers la périphérie rétinienne donnant alors un handicap plus sévère, notamment une gêne aux déplacements.

Sur le plan génétique, rappelons que la maladie est récessive autosomique, et par conséquent elle est observée chez des enfants de parents sains mais porteurs. Un ou plusieurs cas peuvent s'observer au sein d'une même fratrie (risque de ¼ d'avoir des enfants atteints pour des parents porteurs). Les enfants d'un patient sont en général tous normaux. Il n'est pas impossible néanmoins de rencontrer des collatéraux d'un patient (cousins, petits cousins) atteints eux aussi car les mutations du gène responsable sont assez fréquentes dans la population générale (1/50). Le gène responsable a été localisé en 1997 par l'équipe française de Josseline Kaplan et Jean-Michel Rozet, et le gène lui-même a été découvert la même année par l'équipe de Rando Allikmets aux USA. La découverte du gène, nommé ABCA4, a permis de faire des progrès considérables dans la compréhension de la maladie.
On sait que la protéine ABCA4 codée par le gène du même nom et dont l'acronyme signifie ATP Binding Cassette de type A4, est présente aussi bien dans les cônes que dans les bâtonnets. En cas de mutations de ABCA4, le complexe moléculaire formé par le rétinal avec des composants des membranes des photorécepteurs n'est pas évacué et va se retrouver dans l'EPR où il forme la lipofuscine. La lipofuscine s'accumule alors considérablement, entraînant la destruction de l'EPR et par contrecoup la mort des photorécepteurs. Il a été montré que chez les souris mutées dans Abca4, qui représentent un modèle pour l'étude de la maladie de Stargardt, l'accumulation de la lipofuscine peut être évitée en réduisant au maximum la lumière, d'où la recommandation faite aux patients d'éviter de séjourner dans des environnements très lumineux (neige, plage) et de réduire l'entrée de lumière dans l'œil par le port de verres teintés.

Si la réduction de la lumière est une mesure simple, elle n'est pas suffisante, et par conséquent il faut maintenant imaginer les traitements qui vont pouvoir efficacement ralentir la maladie ou même arrêter son évolution. Des essais de traitements par prise de lutéine, un des pigments naturels de la macula, ont été effectués pendant 6 mois par une équipe américaine, sans pour l'instant de résultats probants. D'autres essais sont en cours avec la DHA, notamment en France dans l'équipe du Pr Souied à Créteil.

L'intérêt de ces traitements est qu'ils ne comportent pas de risques particuliers et qu'ils sont immédiatement disponibles chez le pharmacien. Néanmoins il y a peu de chances qu'ils se révèlent très efficaces. Plus logique est l'utilisation de l'isotrétinoïne, qui est le principe actif du Ro-accutane, médicament de l'acné, car il ralentit la synthèse du rétinal. Chez les souris mutées pour Abca4, il ralentit en effet l'accumulation de lipofuscine, mais les doses utilisées sont 10 fois supérieures à la dose maximale autorisée chez l'homme. L'utilisation du Ro-accutane chez les patients a donc une efficacité incertaine mais qui elle est actuellement tentée par plusieurs groupes. Le médicament anti-cancéreux fenrétinide agit de manière semblable et là aussi des essais chez les souris indiquent une diminution de lipofuscine.

L'idéal serait la thérapie génique, tout au moins chez les patients chez lesquels la perte des photorécepteurs n'est pas très importante. Pour réaliser des essais de thérapie génique, deux problèmes se posent. D'une part le modèle animal. Les souris mutées pour Abca4 ne sont pas un très bon modèle car ces animaux n'ont pas de macula. Les groupes de Jean-Michel Rozet et de David Hicks en France tentent de créer actuellement un modèle animal qui soit plus proche de l'homme. D'autre part l'ADNc du gène qui est très long. Il faut ainsi utiliser des vecteurs lentiviraux qui sont capables d'accepter des ADNc très longs mais n'infectent pas tous les photorécepteurs. Les premiers essais réalisés chez les babouins et les macaques sont encourageants mais le taux d'infection des photorécepteurs reste effectivement encore faible.

Pour les prochaines années, des essais pharmacologiques avec des ralentisseurs du cycle visuel, comme la fenrétinide et l'isotrétinoïde vont être poursuivis. L'utilisation de nouveaux vecteurs devraient permettre de résoudre le problème du taux d'infection et il faut disposer de modèles animaux adéquats, ce que les chercheurs s'emploient à trouver. La maladie de Stargardt a des atouts majeurs pour être l'une des premières maladies de la rétine à bénéficier d'une thérapie : il n'y a qu'un seul gène, le mécanisme de la maladie est assez bien compris, et la maladie évolue lentement.

sabra
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